Yeniden yükleme yöntemi: Bilim insanları ilk kez yaşlanmayı tersine çevirmeyi başardı

Harvard Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden bilim insanları, biyolojik gençleşmenin ve ayrıca yaşlılık hastalıklarının tedavi yolunu açan temelden yeni bir yaklaşım uygulayarak genleri yöneten ‘operasyonel sistem’ olarak tanınabilecek epigenomu yeniden yükleme yoluyla laboratuvar farelerini gençleştirdi.
Yaşlanmayı yavaşlatmak ve hatta tersine bir süreç başlatmak son zamanlarda büyük önem kazanmış durumda. Hayvanlar üzerinde yapılan deneyler cesaret verici, ancak sonuçları değerlendirmek için objektif kriterlere ihtiyaç var.
İlk başlarda DNA'da birikmiş, zamanla hücrelerin normal işleyişini bozabilecek ve ölümlerine yol açabilecek mutasyonların sayısı biyolojik yaşın göstergesi kabul edildi. Ancak sonradan mutasyon sayısının vücudun genel yaşlanmasıyla ilişkili olmadığı ortaya çıktı. Daha sonra hücrenin her bölünmesiyle kısalan kromozomların uçlarındaki koruyucu ‘başlıklar’ olan telomerlerin uzunluğu yaşlanmanın belirteci olarak kullanılmaya çalışıldı, ancak bu yöntemin de hatalı olduğu ortaya çıktı.
Son zamanlardaysa bilim insanları biyolojik yaşın değerlendirilmesi için birkaç temelden yeni yaklaşım önerdi. Aralarından en iyi bilineni, ilk olarak 2013’te Los Angeles'taki Kaliforniya Üniversitesi'nden Prof. Steve Horvath tarafından formüle edilen epigenetik saattir.

Yaşlılık profilleri

İnsanların ve diğer memelilerin her hücresinde bulunan kalıtsal malzemenin toplamı olan genomu inceleyen bilimciler yaşamın süresini doğrudan etkileyen tek bir gen dahi bulamadı. DNA'nın yapısı sabit kalır, ancak bireysel genlerin aktivitesi değişir ve bu proteinlerin sentezine yansır.
Bu süreç, nükleotit dizilemeyi değiştirmeden DNA'yı dönüştüren özel epigenetik (genlerin üstüne inşa edilen) moleküler işaretlemelerle düzenlenir. DNA molekülüne bir metil grubunun eklenmesi anlamına gelen ‘metilasyon’ sürecinde ortaya çıkan işaretler en iyi incelenmiş olanlardır.
Prof. Horvath, metilasyon profilinin yaşla birlikte değiştiğini tahmin etti ve varlığı veya yokluğundan hücrenin embriyonik veya aksine, eski duruma ne kadar yakın olduğu konusunda yorumda bulunmak için kullanılabilir 353 metil işaretinin bir listesini derledi. Epigenomun iki en uç profili arasındaki geçiş (bir dizi moleküler işaretleme) ‘epigenetik sürüklenme’ diye adlandırıldı.

Gençliğe dönüş
Biyologlar, embriyonik kök hücrelerin önce belirli işlevlerden sorumlu olgun somatik hücrelere, ardından da yaşlanmış, ölmekte olan hücrelere dönüşme mekanizmalarını ayrıntılarıyla inceledi ve her zaman bu süreci ters yönde, gençleşmeye doğru başlatmayı hayal etti.
İlk kez 2006’da laboratuvar hayvanları üzerinde yapılan deneylerde Yamanaka ve Takahashi adlı Japon bilimciler bunu başardı. Daha sonra ‘Yamanaka kokteyli’ olarak adlandırılacak olan dört protein yardımı ile ayrılmış somatik hücreleri pluripotent duruma geri döndürdü.
Sonraki bir araştırma kapsamında aynı dört proteinin genleri, yetişkin farelerin vücuduna yerleştirildi ve bir süre etkinleştirerek tüm bir hayvan popülasyonunu gençleştirdi. Daha sonra Yamanaka yetişkin insanın hücrelerini de embriyonik duruma dönüştürmeyi başardı. Japon bilimci bu keşifleri için biyoloji ve top dalında Nobel Ödülü aldı.
Ancak görev yalnızca hücrelerin biyolojik yaşını azaltmak değildi, yeniden programlandıktan sonra işlevlerini korumalarını sağlamaktı. Ve tam da burada epigenetiğin yardımcı olması gerekiyordu.

Yaşlanma bilgi kaybıdır
Bu yakınlarda Harvard'da Prof. David Sinclair liderliğindeki ABD’li bilim insanları, Cell dergisinde 15 yıllık bir çalışmanın sonucu olan ‘Memelilerde yaşlanma nedeni olarak epigenetik bilgi kaybı’ başlıklı bir makale yayınladı.
Bilimciler daha 2008'de, DNA hasar gördüğü zaman kromozomların ana bileşeni olan kromatin proteinlerinin, onarım gerekli olan yere kaymasına neden olan epigenetik dönüşümlerin meydana geldiğini keşfetti. Daha sonra araştırmacılar, modern dizileme yöntemlerini kullanarak kromatin dönüştürücüsü olan proteinlerin DNA’nın koptuğu bölgelere doğru kaymasının ‘epigenetik manzaranın’ bozulmasına neden olduğunu, diğer bir deyişle, eğer DNA'da sık sık arızalar meydana geliyorsa, sürekli ‘onarımların’ epigenetik değişikliklerin birikmesine ve nihayetinde hücrenin kimliğinin kaybolmasına yol açtığını belirledi.
Prof. Sinclair, “Yaşlanmanın temelinde sadece hasarın birikmesi değil, hücrelerde kaybolan bilgi yatar. Bu bir paradigma değişimi” açıklamasında bulundu.

Programın yeniden başlatılması
Araştırmacılar, bilgisayarda bir programı yeniden başlatmanın onu birikmiş hatalardan temizlemesine benzer bir şekilde kayıp epigenetik ‘direktifleri’ geri yüklemenin hücreleri tekrar gençleştireceğini tahmin etti.
Bilimciler, laboratuvar deneylerinde genç farelerin DNA'sında kopmalar oluşturarak epigenomun yaşlanmasını taklit etti. Bu ‘yaşlanmadan’ sadece birkaç hafta sonra hayvanların tüyleri grileşti, görme yetileri ve hafızaları kötüleşti, aktiviteleri azaldı ve kilo kaybı meydana geldi. Epigenetik saat, dönüştürülmüş farelerin normalden yaklaşık bir buçuk kat daha hızlı yaşlandığını gösterdi.
Biyologlar daha sonra Yamanaka faktörlerini kullanarak hayvanlarda hücre kimliğinden sorumlu genleri aktif hale getirdi ve beş hafta sonra hem moleküler seviyede, hem de doku seviyesinde gözle görülür gençleşme belirtileri ortaya çıktı.
Sinclair, “Yaşlanmanın nedeni mutasyonların birikmesi olsaydı, gençliği geri getirmek imkansız olurdu. Ancak süreci tersine döndürebilmemiz sistemin hasar görmediğini, bir yerlerde yedek bir kopya olduğunu ve ‘yazılımın’ yeniden yüklenebileceğini gösteriyor” diye konuştu.
Araştırmacılar, uyguladıkları yöntemin kök hücrelerin kullanımına dayalı yaklaşımdan temelde farklı olduğunu, hücreleri pluripotent duruma döndürmediğini, içlerinde yüklü olan epigenetik bilgileri silmediğini ve sadece güncellediğini ifade ediyor.

Bu yöntem insanlarda kullanılabilecek mi?
Bilimciler, insanlarda benzer bir gençleşme sürecinin işe yarayıp yaramadığını henüz bilmiyor. Şu anda sistem primatlar üzerinde test ediliyor, ayrıca insan hücreleri (nöronlar, fibroblastlar) ve deri hücreleri ile laboratuvar testleri yapılıyor.
Uzmanlar, gen terapisinin vücudun tamamını etkilemeden lokal olarak yapılabileceği oftalmoloji alanında uygulanabileceği konusunda umutlu. 2020'de yaşlanan farelerin görme yetisi başarıyla geri getirildi, şimdi ise Yamanaka kokteyli yaşlılıktan körleşen maymunlar üzerinde test ediliyor. Eğer araştırmalar başarılı olur ve sistemin güvenliği kanıtlanırsa uzmanlar, insanlarda klinik deneylere başlama izni almak üzere ABD Gıda ve İlaç İdaresi'ne (FDA) başvurmayı planlıyor.
Belki de gelecekte bilim insanlarının keşifleri, tıpta ‘epigenetik terapi’ diye yeni bir dala yol açacak. O zaman yaşlanmayla ilgili birçok hastalığın, vücudun belirli işlevsel sistemlerini gençleştirerek tedavi edilmesi mümkün olabilecek.
Prof. Sinclair, “Şimdi yaşlılara bakarken ihtiyar değil, sistemi yeniden başlatılmaya ihtiyaç duyan insanlar görüyorum” ifadelerini kullandı.
Genel gençleşme konusunda ise temkinli bir duruş izleyen bilimciler, yaşlanmanın birçok faktörle ilişkili karmaşık bir süreç olduğunu ve sadece hücrelerin yeniden programlanmasının tüm vücudun yeniden gençleşmesi için yeterli olup olmadığının henüz belli olmadığını ifade ediyor.